唐十六年(642)九月，西突既突然发兵攻打伊州(今伊吾县)，唐朝与西突厥在西域的战争已经不可避免。西突刚刚击败了吐火罗，陆可汗显得非常自负，他没有把为数不多的唐军放在眼里。咄陆可汗主动选择进攻伊州，是因为伊州远在高昌故地的东面西突厥要攻打它，就必须横穿整个高昌，也就是安西都护府(西州)的辖区。唐军的安西都护是郭孝格，许州阳翟(今河南西州)人，他有勇有谋，足以独当一面。
碰到郭孝恪，西突厥很快就会有大麻烦了。郭孝恪立刻断定：敌军只是进行试探性的攻击，兵力肯定不会很多。他决定给西突厥军队一个教训。随后，郭孝恪亲率二千骑兵快速行进，在半道上阻击西突厥军队，很容易就击溃了这支来犯之敌，给了西突厥一个下马威。第一次失败了，西突厥很快又发动了第二次进攻，这次直指安西都护府。
咄陆可汗命令距离西州最近的处月、处密两个突厥部落出兵，准备进攻西州辖区的天山城(今新疆维吾尔自治区托克逊县)。而距离天山城东北面不远处，就是安西都护府的首府交河城，由此可见，西突厥此次的目标是想直捣郭孝格的心脏地带，企图摧段唐朝在西域的指挥中枢。郭孝格意识到与西突厥打仗要主动出击，系一杀他们的士气。于是他迅速率部援助天山城，亲自指挥城防战。
突厥军队付出了重大伤亡，多次强攻均未见效果。处月、处密两部落见无法取胜，只好带领部众打道回府。可他们没有想到，郭孝恪居然率部出城，紧随其后。突厥人赶紧拍马狂奔，但却没有甩掉郭孝恪。郭孝恪率部一直追到了处月部落的老巢。处月人逃进城后，还没缓过神来，唐军就立刻攻城了，而且唐军没费太多精力就攻下了城池，处月酋长带着族人落荒而逃。
处密部落也没有躲过唐军的进攻。就在他们越过過索山(天山支脉)返回到驻地不久，郭孝恪的唐军又打过来了。处密的部众投降了唐军。一连两次失败之后，咄陆可汗再也不敢和唐军交锋了，转而向西进攻康居国(今乌兹别克斯坦撒马尔罕)，途经米国(今撒马尔罕东南朱马巴扎尔)时，又顺手把它拿下了，抢掠了大量战利品。
陆可汗非常吝啬，获得这些战利品后，全部留在自己手中，一点儿都没有分赏给部下。手下将领们对此大为不满，其中有一个将领想要拿一些，结果被陆可汗杀死了。这个举动顿时引起了部众的愤怒，大伙起兵造反。陆措手不及，被迫选奔白水胡城(今乌兹别克斯坦境内)。随后，很有威望的阿史那·屈利等人遺使入唐，请求唐太宗废陆，改立新可汗。
这对唐太宗来说是一个意外之喜。唐太宗李世民随即下诏，册封莫贺咄的儿子为新可汗，被称为乙毗射匮可汗。唐朝又重新立了一个亲唐的西突厥政权，西域慢慢恢复了昔日的安宁。还没到两年的时间，又爆发了新的战争。焉原本一直归附唐朝，可西突厥搞了一次和亲来拉拢它，让重臣阿史那屈利的弟弟娶了焉着的公主。这样一来，焉者国王龙突骑支就转而投向突厥人的怀抱，对唐朝的朝贡几乎取消了。
唐贞观十八年(644)八月，郭孝恪在征得唐太宗的同意之后，率领步骑三千，去讨伐焉者。郭孝格此次出征找了一个向导。这个向导是焉者国王的弟弟粟嫈淮。当时他碰巧到西州办事，被郭孝格抓住，为了保住性命，只好给唐军做向导。
有了熟人带路，唐军进兵神速，很快就抵达焉音王城。焉着城四面环水，守军没什么戒备。唐军在黑夜下渡过护城河，随即全部攀上城墙。唐军轻松地就占领了焉王城，斩杀并得虏了七千人，还生携了龙突骑支。郭孝恪立果婆淮为摄政王，管理焉王国。几天后，西突厥的阿史那·屈利得到消息，立刻率部赶来增援。但唐军已经走了，只剩下没有什么实力，刚刚当上摄政王的粟婆准。
阿史那屈利把他关押起来，随后派五千精锐骑兵迫击唐军，一直追到银山(今新疆维吾尔自治区托克逊县西南)才追上。郭孝恪回师反击，西突厥军队抵挡不住，很快就跑得没影了。阿史那屈利废了果婆准以后，指派了一个亲近西突厥的将领当焉者总督，随后又遭使试探唐朝的态度。唐太宗勃然大怒，指着他的鼻子骂道：“我发兵攻下了焉，你胆敢据为己有？”阿史那·屈利不取擅自与唐朝此刻就撕破脸面，只好另立栗婆淮的堂兄薛婆阿那支为焉国王。但是新的焉者国王还在西突厥的掌控之内。
此次讨伐焉着，尽管郭孝恪赢得很容易，可唐朝除了抓获一个背叛自己的龙突骑支之外，对于焉耆王国还是鞭长莫及。这样的结果使得唐太宗非常不满意。在随后的几年里，唐军在攻打其他西域小国时又与西突厥军队进行过几次较量，西突厥都以失败面告终，但它的实力没有遭到太大的损失。
永徽二年(651)春天，唐高宗李治收到了一个坏消息：原西突厥降将时任左骁卫大将军兼瑶池(今新疆维吾尔自治区阜康市)都督的阿史那贺鲁反叛了，他一战平灭了西突厥乙毗射匮可汗，在双河与千泉(今吉尔吉斯斯坦北部)一带建立了王庭，自立为沙缽罗可汗。原西突厥下辖的十个直属部落全部归附于他，数月之间，阿史那贺鲁就成了西突厥的头号人物，磨下拥有精兵数十万众。
唐高宗李治正准备有所动作的时候，这一年的七月，阿史那贺鲁亲自率十万大军入侵庭州，唐军抵挡不住，很快战略要地金岭城(今新疆维吾尔自治区部善县西北)和蒲类县(今新疆维吾尔自治区奇台县东南)都失陷了，西突厥军队还杀死并俘房了数千唐军。唐高宗听后物然大怒，他立刻下语，命梁建点左武卫大将军)和契苾何力(右绕卫大将军)担任统帅，统领三万人马，会同回纥骑兵五万人，出征庭州。
唐朝远征军随后进抵金岭城，对西突厥占领军发起猛攻，阿史那·贺鲁抵挡不住，带着残部仓皇逃回西突厥。此战前后斩杀西突厥骑兵五千余人，并且俘虏了六十多名西突厥将领及部落首领。唐军继续向西攻击西突厥的处月部落。梁建方、契苾何力率大军直插处月部落的驻地，在牢山(今新疆维吾尔自治区吉木萨尔县北)大破宋邪孤注，死敌军九千多人。处月部落的首领朱邪孤注迅速向西逃近，准备投奔阿史那贺鲁。
唐军一直追出了五百多里，终于将他生摘，抓回了唐军大营。随后唐朝将处月部落的辖地设置为金满州，正式把它纳入了唐朝的版图。阿史那·贺鲁自立为可汗，虽然得到了大多数部落的支持，但是西突厥内部仍然矛盾重重，并不是铁板一块。西突厥再次陷入分裂。从前被废黜的咄陆可汗死后，他的儿子真珠叶护用重金贿赂西突厥左厢五部的首领，与他们里应外合，对阿史那贺鲁的王庭发动了突袭，差点儿斩杀了阿史那贺鲁，阿史那贺鲁饶幸逃走了。
真珠叶护知道，凭自己的实力难以对付阿史那贺鲁，因而要求与唐王朝联手共同讨伐。唐高宗大喜过望。他考虑再三，最后指定了一位经验丰富的老将程知节挂帅。永徽六年(655)五月，高宗任命程知节为二次西征的统帅，以周智度、王文度为副统帅，出征西突厥。